Болезни связанные с нарушением в системе репарации


Опубликовано: 11.09.2017, 16:38/ Просмотров: 1709

В 1964 г. была показана решающая роль эксцизионной репарации в восстановлении поврежденной ультрафиолетом ДНК Е. соli. Было высказано предположение, что соответствующие механизмы у эукариот имеют более сложную организацию, поскольку призваны обеспечить более высокий уровень надежности. Уникальное значение систем репарации болезни связанные с нарушением в системе репарации ДНК для нормального функционирования организма человека становится совершенно очевидным при анализе заболеваний обусловленных нарушением работы репарационных механизмов.

Классический пример такого рода болезней - пигментная ксеродерма (ХР от англ. Xeroderma pigmentosum) - редкая, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу патология. В результате повышенной чувствительности к солнечному свету (ультрафиолету) у больных уже в раннем возрасте появляются пигментация, сухость кожи, изъязвления, рубцы, а затем развивается рак кожи, включая меланомы и карциномы. Средний возраст появления первой опухоли у ХР-пациентов - 8 лет, а вероятность развития карцином слизистой рта в 20 000 раз превышает средние значения в популяции. Частота встречаемости заболевания в разных странах составляет от 1/250 000 человек до 1/40 000 человек.

Показано, что у культивируемых фибробластов ХР-больных сокращается время жизни после УФ-облучения. Кроме того, выживаемость различных УФ-облученных вирусов, выращиваемых в культуре ХР-клеток, меньше, чем при их культивировании в нормальных клетках, что косвенно свидетельствует о дефектах систем восстановления от повреждений ДНК в ХР-клетках. Существенная особенность пигментной ксеродермы - наличие примерно у трети пациентов неврологических симптомов, обусловленных ранней гибелью нейронов, те. эксцизионная репарация играет важную роль в обеспечении продолжительности их жизни. Было обнаружено, что в клетках ХР-больных вырезание димеров у большинства пораженных, по-видимому, связано с нарушениями эксцизии ил и более ранней стадии - распознавания поврежденного участка. Выраженная гетерогенность ХР (клинических различий между разными пациентами сданным заболеванием) может быть обусловлена возникновением дефектов либо в различных сайгах одного и того же гена, либо в генах, кодирующих разные полипептиды. Для решения этой проблемы использовали метод непарной клеточной гибридизации фибробластов от разных ХР-больных.

Анализ результатов был основан на том, что дочерняя гибридная клетка, может осуществлять эксцизионную репарацию, если дефекты ферментов репарации связаны с разными локусами. В таком случае наличие одного неповрежденного фермента обеспечивается одним геномом, а другого - вторым геномом, взаимно компенсируя дефекты. Если же ферментативные дефекты идентичны, то даже при повреждении разных сайтов одного гена, компенсация невозможна и гибридная дочерняя клетка будет иметь репарационный дефект. С помощью этого метода было идентифицировано 7 групп комплементации (7 различных локусов) в случае дефектов генов эксцизи-онной репарации ХР (А, В, С, D, E, F, G),h 1 группа-связанная с дефектом постре-пликативной репарации (около 20% среди всех больных пигментной ксеродермой), так называемая ХР. Между группами комплементации, и даже внутри одной комплементационной группы наблюдаются выраженные клинические различия. Большинство генов, мутации которых вызывают пигментную ксеродерму, известны, и соответствующие белки по своим функциям в целом сходны с ферментами прокариотической эксцизионной репарации.

Пигментная ксеродерма

Пигментная ксеродерма

Но частоты встречаемости разных групп комплементации в разных странах различны: в Европе наиболее распространена группа ХРС, в Японии - ХРА. Причем среди европейских пациентов не было обнаружено групп ХРВ и XPF, а в Японии при таком же отсутствии группы ХРВ группа XPF была представлена значительным количеством индивидов.

Продукт гена ХРА, картированного в длинном плече девятой хромосомы (9q34.1), — это ДНК-связывающий белок, имеющий два цинковых «пальца». В облученных ультрафиолетом клетках ДНК-связывающие свойства этого белка усиливаются в 1000 раз. Показано, что для осуществления эксцизионной репарации необходимы С-конец и один из цинковых «пальцев». Белковым продуктом гена ХРВ, картированного в локусе q21 хромосомы 2 —(2q21), является геликаза, входящая в состав TFIIH-фактора транскрипции размером 89 кДа. Ген ХРС, предварительно картированный на хромосоме 3, кодирует белок Р125, функция которого пока не совсем ясна. Тем не менее, показано его участие совместно с полипептидом Р58 в восстановлении репарационной активности. Ген XPD, подобно гену ХРВ, кодирует одну из субъединиц фактора транскрипции TFIIH размером около 87 кДа (общее число этих субъединиц не менее 5 и, вероятно, более 9). Ген XPD картирован в локусе (q 13.2-q 13.3) хромосомы 19; его белковый продукт имеет геликазную активность. Ген XPF, картированный в коротком плече хромосомы 16 - (16р 13.13), по-видимому, продуцирует эндонуклеазу, надрезающую ДНК с 5'-стороны.

А продуктом гена XPG, локализованного в длинном плече хромосомы 13 — (13q33), является эндонуклеаза, надрезающая ДНК с противоположной — 3'-стороны. Рисунок отражает взаимодействие вышеописанных белковых продуктов в процессе эксцизионной репарации. Важно отметить, что повышенный риск новообразований уже в молодом возрасте, по ряду данных, связан с увеличением интенсивности УФ-излучения, вызывающим перегрузку эксцизионной системы репарации, которая успешно справляется с низким уровнем облучения. Так установлено, что для гетерозигот по пигментной ксеродерме вероятность возникновения рака кожи повышена на юге США, но не в других районах этой страны.

Установлено, что в клетках пациентов с ХР пиримидиновые димеры удаляются с такой же скоростью и эффективностью, что и в клетках здоровых доноров, т.е. при внешних признаках болезни дефекты эксцизионной репарации не обнаруживаются. У таких больных выявляется другое нарушение - полная репликация поврежденных участков ДНК. Подобный дефект пострепликативной репарации наблюдается и в других группах больных ХР, но в значительно меньшей степени. Таким образом, в случае XP превалирующим фактором является изменение параметров репликации ДНК.

- Читать далее "Синдром Коккейна. Трихотиодистрофия. Генетические основы синдрома Коккейна и трихотиодистрофии."

Оглавление темы "Репликация ДНК - виды и механизмы.":
1. Элонгация цепей ДНК. Элонгация как этап синтеза ДНК.
2. Репликация ДНК. Характеристика параметров репликации.
3. Двунаправленность репликации ДНК. Полирепликонность и асинхронность репликации.
4. Восстановление или репарация ДНК. Нарушение первичной структуры ДНК.
5. Виды репарации ДНК. Фотореактивация.
6. Репарация ДНК за счет ДНК-полимераз. Эксцизионная репарация ДНК.
7. Исправление ошибок спаривания ДНК. Мисмэтч-репарация. Рекомбинационная репарация.
8. SOS репарация ДНК. Характеристика и механизмы SOS репарации ДНК.
9. Репарация ДНК и наследственные болезни. Пигментная ксеродерма.
10. Синдром Коккейна. Трихотиодистрофия. Генетические основы синдрома Коккейна и трихотиодистрофии.

Рекомендуемое системе нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций:


Источник: http://medicalplanet.su/genetica/74.html


Закрыть ... [X]

Репарация генетического материала. Фотореактивация. Темновая Т.михайлова вязание крючком от а до я

Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации Болезни связанные с нарушением в системе репарации